Una nuova pillola presa una volta al giorno potrebbe essere la prima del suo genere per il trattamento del diabete di tipo 1 (T1D).
Attualmente in fase di sviluppo da parte della società farmaceutica vTv Therapeutics con sede nel North Carolina, questo futuro farmaco si chiama TTP399. Questo è un moniker in fase investigativa che alla fine verrà sostituito da un marchio più accattivante.
Se arriva sul mercato, vTv suggerisce che questa pillola giornaliera, assunta insieme all'insulina, potrebbe significare livelli di A1C più bassi, più tempo di glucosio nell'intervallo (TIR) senza rischio di aumento ipo o iperglicemia (zuccheri nel sangue pericolosamente alti o bassi), diminuzione dell'insulina necessità e nessun effetto collaterale che spesso accompagna i farmaci aggiuntivi che promettono migliori zuccheri nel sangue.
Ad oggi, non esistono trattamenti orali come questo per il T1D. Esistono solo farmaci simili per il diabete di tipo 2 (T2D), spesso usati da persone con T1D "off-label" (ovvero non autorizzati dalla Food and Drug Administration).
"Questo farebbe storia", ha detto il dottor John Buse, direttore del Diabetes Center e Translational and Clinical Sciences Institute presso l'Università del North Carolina (UNC) presso la Chapel Hill School of Medicine.
"La cosa più significativa è che è il primo che potrebbe essere approvato negli Stati Uniti per il diabete di tipo 1 e non ha il tipo di tallone d'Achille che abbiamo visto spesso con altri trattamenti usati insieme all'insulina", ha detto.
Cos'è TTP399?
Questo composto a piccola molecola è un attivatore della glucochinasi selettiva del fegato (GKA), il che significa che prende di mira il fegato e essenzialmente aiuta a migliorare la sensibilità e la risposta del glucosio naturale del corpo.
Lavorando all'interno del fegato, TTP399 consente un'elaborazione più efficiente del glucosio in energia in modo che gli zuccheri nel sangue non aumentino così drasticamente come farebbero altrimenti. (I livelli di glucosio nel sangue aumentano dopo aver mangiato, specialmente dopo aver mangiato carboidrati.)
I composti GKA sono stati un'area di interesse nello sviluppo di farmaci per il diabete dagli anni '90, in particolare per il T2D, ma hanno spesso portato a effetti negativi nelle persone e quindi non hanno avuto il successo per i nuovi trattamenti come una volta si sperava.
Questo è il primo a concentrarsi sul T1D.
Promettente ricerca
La ricerca clinica rafforza la promessa che TTP399 offre per il trattamento del T1D.
Nel giugno 2019, vTv ha pubblicato i risultati della prima parte del suo doppio studio di fase II, soprannominato Simplici-T1.
Questo studio multicentrico "apprendi e conferma" ha incluso 20 partecipanti sia su microinfusori che su CGM nella prima tappa, mostrando un calo complessivo dell'A1C dello 0,6% dopo 12 settimane di assunzione del farmaco, nonché un ridotto utilizzo di insulina, senza ipoglicemie o incidenti di chetoacidosi diabetica (DKA).
Una seconda tappa è seguita con i risultati pubblicati all'inizio del 2020, inclusi 85 partecipanti con T1D che utilizzavano CGM con pompe per insulina e terapia MDI (iniezione giornaliera multipla) per ampliare la partecipazione allo studio.
I risultati hanno mostrato miglioramenti dell'A1C molto simili alla prima tappa, con un'analisi secondaria che ha eliminato la possibilità che l'insulina extra fosse responsabile del miglioramento dell'A1C. Nel complesso, la riduzione dell'A1C è stata dello 0,21% per coloro che assumevano TTP399.
Buse, che ha guidato lo studio, osserva che è importante in qualsiasi sperimentazione clinica per un farmaco aggiuntivo per la terapia insulinica che tu tenga strettamente conto di eventuali modifiche dell'insulina apportate durante il corso della sperimentazione. È successo qui e ha prodotto gli stessi risultati positivi, dice.
Dr. John Buse
Due terzi dei partecipanti allo studio hanno visto sia una diminuzione dell'A1C sia una diminuzione della quantità di insulina di cui avevano bisogno, dice, inclusa una diminuzione dell'11% della quantità di insulina utilizzata per le dosi dei pasti.
Anche impressionante è stato il modo in cui TIR è migliorato di circa 2 ore al giorno per coloro che utilizzano TTP399 durante il periodo di prova.
"Questo mi dice che almeno per alcuni sottogruppi di pazienti, questo farmaco sta facendo esattamente quello che vogliamo che faccia", ha detto Buse, aggiungendo che finora non è chiaro se il minor numero di ipoglicemie sia stato il risultato della diminuzione delle dosi di insulina.
"Ma ancora una volta, stiamo vedendo che questi risultati non sono un colpo di fortuna, poiché continuano a verificarsi nelle prove", ha detto.
Ad oggi, 12 studi clinici hanno esaminato questo composto, incluso uno studio di 6 mesi in cui i partecipanti con T2D hanno visto riduzioni significative e sostenute di A1C e nessuna ipoglicemia o DKA.
Buse afferma di credere che uno degli aspetti più rivoluzionari del TTP399 sia che non presenta effetti avversi tradizionali, come il colesterolo più alto o la nausea, comuni nelle ricerche passate sulle molecole GKA per il T2D e spesso visti con farmaci aggiuntivi usati insieme all'insulina.
"Sono molto entusiasta di questo come terapia aggiuntiva per il diabete di tipo 1 da utilizzare con l'insulina, e può avere un impatto sostanziale", specialmente per i pazienti che lottano con un dosaggio preciso di insulina, ha detto Buse.
"Un neo, l'unica cosa che mi fa riflettere in tutta questa storia, è che stiamo ancora parlando di una manciata di pazienti in questo momento", ha ammonito.
“Abbiamo sicuramente bisogno di prove più grandi con più persone e più siti oltre al semplice UNC. Allora sapremo con maggiore certezza quali sono i vantaggi ", ha detto.
20 anni di lavoro
È interessante notare che il concetto di TTP399 è nato circa 20 anni fa, subito dopo che vTv è stata fondata nel 2000 come TransTech Pharma, utilizzando una tecnologia proprietaria per sviluppare composti di piccole molecole.
A quel tempo, il gigante farmaceutico Novo Nordisk, uno dei "tre grandi" produttori di insulina in tutto il mondo, era interessato a una piccola molecola che prende di mira la GKA nel fegato ma non nel pancreas.
Then-TransTech ha utilizzato la sua tecnologia per scoprire questa particolare piccola molecola e ha lavorato con Novo per diversi anni.
Ma poco più di un decennio fa, Novo si è allontanata dalle piccole molecole e ha abbandonato questa ricerca; vTv è riuscita a mantenere il composto TTP399 che aveva scoperto e a portare avanti la ricerca stessa.
"Siamo passati da un'idea con questo farmaco fino a testarlo nel tipo 2 e ora ci concentriamo sul tipo 1", ha affermato Steve Holcombe, CEO di vTv.
Un campione spagnolo
Ad aprire la strada a questa ricerca TTP399 è la dott.ssa Carmen Valcarce, vicepresidente esecutivo e direttore scientifico di vTv, che è stata coinvolta con questo farmaco sin dall'inizio.
Inventore con il suo nome associato a numerosi brevetti nel corso degli anni, Valcarce aveva lavorato presso Novo Nordisk all'estero come responsabile del progetto GKA prima di lasciare la Spagna nel 2007 per unirsi a vTv negli Stati Uniti e continuare la sua ricerca su questo particolare composto.
"È stato incredibile vedere la sua idea crescere da zero, attraversare il mare dalla Spagna con suo marito e suo figlio per diventare cittadini statunitensi ed entrare a far parte del nostro team nel portare avanti questo progetto", ha detto Holcombe. "Ora è uno degli esperti qui negli Stati Uniti dal punto di vista clinico e scientifico, e ha una tale passione su questo."
In qualità di piccola azienda a circa un'ora a ovest del prestigioso triangolo della ricerca della Carolina del Nord, ancorata dalle principali università di ricerca, vTv ha circa due dozzine di dipendenti e si sta concentrando su TTP399 e su altre sette o otto piccole molecole nelle fasi di sperimentazione clinica iniziale e intermedia.
"Questo è il nostro cavallo di battaglia in questo momento, e dove la maggior parte dei nostri investitori è interessata", ha detto Holcombe. "Pensiamo di essere in una posizione unica e continueremo a spingerla avanti".
Portare la pillola sul mercato
Holcombe afferma che sperano di ottenere l'approvazione della FDA entro la fine del 2020 per avviare la sperimentazione di fase III con più partecipanti e siti e iniziare a finalizzare l'etichettatura dei prodotti.
Alcune di queste tempistiche possono dipendere dai ritardi di COVID-19 nella capacità di condurre studi di ricerca clinica, in particolare con prelievi di sangue e dosaggio dei farmaci che avvengono di persona.
Con tutto questo in mente, potrebbero essere necessari almeno un altro anno o due prima che gli studi clinici in fase avanzata prendano forma per iniziare a muoversi verso la commercializzazione.
Holcombe sottolinea che vTv è una società in fase clinica, il che significa che probabilmente lavoreranno per trovare un partner lungo la strada interessato ad acquisire il farmaco o ad autorizzarne la vendita. (Questo non è raro e accade regolarmente nel settore farmaceutico.)
Ciò significa che una volta che il TTP399 passerà al completamento della ricerca clinica e alla valutazione della FDA, sarà probabilmente lanciato e venduto da un'altra azienda farmaceutica, potenzialmente anche il produttore di insulina Novo, che era lì all'inizio.
"Abbiamo parlato con alcune grandi aziende farmaceutiche che hanno affermato che una volta che avremo più dati da mostrare, potrebbero essere interessati. Quelle persone sono interessate perché vorrebbero poterlo gettare nella borsa dei medicinali e offrirlo insieme a tutto il resto che stanno vendendo ", ha detto Holcombe.
Come persone che convivono con il T1D da dozzine di anni, ci piacerebbe anche gettare una pillola facile ed efficace una volta al giorno nelle nostre borse dei medicinali.
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