Denise Faustman, MD, PhD, è conosciuta in molti ambienti come una delle figure più controverse nella ricerca sulla cura del diabete di tipo 1 (T1D). Ha raccolto milioni di dollari e ondate di speranza con il suo lavoro, ma è stata anche efficacemente evitata dalla comunità di ricerca. Eppure si lancia in avanti con il suo approccio innovativo basato sui vaccini a una cura, senza mai lasciare che gli oppositori la scoraggino.
Questa è la sua storia.
Motivato da bambino
Nato a Royal Oak, Michigan, il Dr. Faustman ora dirige il Laboratorio di Immunobiologia presso il Massachusetts General Hospital (MGH) e la Harvard Medical School di Boston.
Da bambina, Faustman ricorda quanto non le piaceva il tono e l'approccio generale del suo pediatra.
"Era molto severo e non parlava molto", dice Faustman. "Pensavo di poter fare un lavoro migliore di questo ragazzo."
E così ha deciso di diventare un medico, facendo molte ricerche durante le scuole superiori e l'università. Nel corso di un decennio dopo il college, Faustman ha conseguito la laurea in MD, PhD e post-dottorato, sempre alimentata dalla passione per la ricerca.
Ha lavorato come medico pratico in una clinica per il diabete per diversi anni, ma dice a DiabetesMine che ha trovato il lavoro da riempire dando ai pazienti cattive notizie, seguita da conferenze "Debbie Downer" su zucchero nel sangue, colesterolo, complicanze, ecc. Alla fine, ha trovato la strada per tornare alla ricerca.
"Mi piaceva fare domande, quindi ho pensato che forse il mondo accademico fosse un buon modo per andare", spiega Faustman, che ha iniziato a lavorare presso la Washington University School of Medicine di St. Louis con il leggendario Dr. Paul Eston Lacy, noto per la sua pionieristica cellula isolana trapianto come potenziale trattamento per il diabete.
Lacy è stato anche uno dei primi nella ricerca sul diabete a identificare e isolare le cellule che secernono insulina dal pancreas dei ratti.
Lavoro precoce di trapianto
"Il mio lavoro con Lacy si è concentrato sul rendere" invisibile "la cellula dell'isolotto, spostando il lavoro verso gli esseri umani in modo che non avremmo bisogno di somministrare ai pazienti farmaci immunosoppressori dopo un trapianto", spiega Faustman.
Quando Faustman lasciò la Washington University, avevano eseguito il primo trapianto di cellule insulari nel 1989 con la speranza che una cura per il T1D fosse proprio dietro l'angolo. Questa ricerca è stata anche un contributo significativo alla creazione dell'organizzazione focalizzata sul T1D JDRF.
"Era l'unico posto al mondo che aveva isolato una cellula isolotto", dice Faustman. "MGH e Harvard mi hanno reclutato - mi hanno sistemato in un laboratorio per iniziare l'isolamento e il trapianto di cellule insulari".
Il primo lavoro di trapianto di cellule insulari di Faustman si è concentrato sull'inserimento di isole in pazienti con T1D che erano anche sottoposti a trapianto di rene.
"Abbiamo pensato che se si fossero già presi la roba schifosa - i farmaci immunosoppressori - per il trapianto di rene, sarebbe stata una buona opportunità per un trapianto di cellule insulari".
Entro poche settimane o un paio di mesi, Faustman e il suo team ad Harvard avrebbero scoperto che le cellule delle isole erano morte mentre il rene stava ancora funzionando bene.
"Probabilmente abbiamo eseguito da 8 a 12 trapianti prima di avere una risposta negativa cristallina", ricorda Faustman.
Oggi, dato quello che sappiamo sull'attacco in corso del sistema immunitario alle cellule pancreatiche, questo risultato non è sorprendente. Tuttavia, all'epoca - la fine degli anni '80 e l'inizio degli anni '90 - i ricercatori sul diabete operavano partendo dal presupposto che il sistema immunitario attaccasse solo una volta, al momento della diagnosi.
Contrastare la comunità
"Dopo aver visto così tanti trapianti falliti, ho detto: 'Ehi, aspetta un minuto. C'è chiaramente un problema autoimmune che si verifica ancora qui "", ricorda Faustman. “Questa è stata la mia prima esperienza nel contrastare la comunità. Presumevano solo che l'autoimmunità fosse scomparsa, ma eravamo in pochi ad alzare la mano e sottolineare che l'autoimmunità era ancora un grosso problema e non eravamo molto popolari ".
Abbastanza sicuro, nel corso del decennio successivo, l'idea che l'autoimmunità continui nelle persone con T1D è stata ampiamente accettata.
"Quando abbiamo iniziato a dire che le cellule delle isole non erano la cura per il diabete, è allora che avrei dovuto imparare tutto 'tieni la bocca chiusa' se hai intenzione di andare contro dove stanno andando i soldi."
Faustman ha iniziato il suo approccio non convenzionale concentrandosi sul vaccino generico Bacillus Calmette Guerin (BCG), a causa della sua nota induzione del fattore di necrosi tumorale (TNF) e delle cellule T regolatorie, che hanno la capacità di uccidere le cellule T cattive che causano il T1D.
I suoi primi risultati sui topi di laboratorio hanno creato molta eccitazione, ma poiché altri ricercatori non sono stati in grado di riprodurre i suoi risultati, lo scetticismo nella comunità scientifica ha iniziato a diffondersi. JDRF, uno dei principali finanziatori della ricerca sulle cure, ha rifiutato di sostenerla.
Tuttavia, ha avviato i primi studi clinici interventistici immunitari su persone con diabete a lungo termine, invece che solo su persone con diabete di nuova insorgenza.
Nel 2018, con una mossa senza precedenti, JDRF e l'American Diabetes Association (ADA) hanno rilasciato una dichiarazione congiunta avvertendo la comunità di non entusiasmarsi troppo per la sua ricerca. Hanno notato che i suoi studi erano campioni di dimensioni molto ridotte e "i risultati suggeriscono domande stimolanti ma non risposte definitive" che sono necessarie prima che il suo lavoro possa essere ampiamente pubblicizzato come un successo.
Innovazione o no?
Ma Faustman dice che se guardi alle molte scoperte che lei ei suoi colleghi hanno fatto nel corso degli anni, sono state spesso confutate all'epoca e poi accettate 10 anni dopo, quando altri ricercatori si sono messi al passo.
Fornisce un elenco di esempi dei primi dogmi scientifici che Faustman e i suoi colleghi hanno sfidato, che in seguito si sono rivelati veri:
- Identificare il sistema immunitario sta ancora attaccando le cellule beta produttrici di insulina molto tempo dopo la diagnosi iniziale
- Identificare i risultati del T1D in gran parte dalle modifiche alle cellule CD8 "maleducate", oltre al ruolo ben accettato per le cellule CD4
- La conferma dell'ormone TNF può uccidere le cellule CD8 "cattive" e indurre linfociti T regolatori utili
- Identificare la maggior parte delle persone con T1D continua a secernere quantità variabili di insulina e peptidi C per decenni dopo la diagnosi iniziale
- Le cellule di identificazione delle isole hanno marcatori HLA di classe 1 che tracciano uno scarso sviluppo delle cellule T e la scoperta di un "difetto intracellulare a valle in una via sensibile al TNF".
- Mostra il TNF indotto da BCG, che inverte il T1D allo stadio terminale nei topi
"Abbiamo sempre cercato di fare cose innovative", afferma Faustman, che continua ad andare avanti nonostante la mancanza di un supporto più ampio da parte della comunità di ricerca del T1D.
“Quasi tutte le scoperte più importanti nella storia della medicina sono iniziate come una controversia. Non mi interessa quello che dice la gente fintanto che è onesto ", aggiunge Faustman. "Come ha detto Daniel Moynihan, 'Ognuno ha diritto alla propria opinione, ma non ai propri fatti'".
L'avvocato e autore del diabete James Hirsch ha riassunto la controversia di Faustman in questo modo: "Nel mondo della scienza sereno, è una pensatrice non convenzionale, sta facendo esperimenti che nessun altro sta facendo e ha dedicato la sua vita alla causa. Inoltre arruffa le piume perché promuove il suo lavoro e attira la pubblicità. La sfarzosità non è ammirata nella scienza e alcuni degli attacchi contro di lei sono stati personali e ingiusti. Ma il suo problema più grande, e il motivo per cui la JDRF ha rifiutato le sue richieste nel corso degli anni, è incentrato sulla riproducibilità della sua ricerca e sulla solidità complessiva del suo lavoro ".
Finanziare il suo lavoro: una relazione inaspettata
Dopo che il miliardario Lee Iacocca ha perso sua moglie, Mary McCleary, a causa delle complicazioni del T1D, era determinato a investire parte della sua ricchezza nella ricerca di una cura per la malattia e ha avviato la Iacocca Family Foundation.
Conosciuto soprattutto per lo sviluppo della Ford Mustang, Iacocca è stato un dirigente automobilistico di successo alla Ford Motors ed è stato anche accreditato per aver rilanciato la Chrysler Corporation negli anni '80.
"Un giorno, sono nel mio ufficio e arriva questo ragazzo", ricorda Faustman. Era George Cahill, un noto ricercatore sul diabete, senior leadership al Joslin Diabetes Center di Boston e un ex presidente dell'Howard Hughes Medical Institute.
"Ha detto: 'Sono davvero interessato al tuo lavoro e mi piace il fatto che tu sia interessato all'immunologia umana", ricorda Faustman. "Ha detto di essere stato selezionato [da Iacocca] per trovare giovani che fanno cose innovative".
Il risultato è stato un piccolo programma di sovvenzioni incentrato sui linfociti diabetici e da allora la Iacocca Family Foundation ha contribuito finanziariamente alla sua ricerca, inclusa una somma forfettaria di $ 10 milioni per i suoi studi clinici di Fase I.
Tra questo e altri donatori privati, il Faustman Lab ha raccolto oltre $ 22 milioni nel corso degli anni e continua a raccogliere fondi attivamente.
Iniziare con il vaccino BCG
Il vaccino BCG che è al centro della ricerca sul diabete di Faustman esiste da oltre 100 anni, noto principalmente per la sua capacità di proteggere gli esseri umani dalla tubercolosi.
Inizialmente, l'utilizzo del BCG per il trattamento del T1D è stato fatto con la speranza che impedisse al sistema immunitario di distruggere le preziose cellule beta produttrici di insulina.
Ma all'inizio degli anni 2000, Faustman ha deciso di utilizzare BCG per aumentare i livelli dell'ormone noto come TNF. È ben noto che le persone con malattie autoimmuni sono carenti di TNF. Aumentando il TNF, Faustman mirava ad eliminare le cellule T uccidendo le cellule beta e aumentare la quantità di cellule T regolatorie, che avrebbero quindi aiutato il pancreas a produrre nuove cellule beta.
All'inizio, Faustman ha cercato di trovare un produttore farmaceutico per discutere la produzione di una nuova fonte di TNF, ma hanno scoperto che era troppo costoso, durava solo pochi minuti una volta somministrato nel corpo umano e potenzialmente mortale se ne ricevevi troppo.
"Il vaccino BCG, d'altra parte, è un semplice farmaco utilizzato per i vaccini in tutto il mondo, quindi perché stiamo cercando di ricrearlo?" Chiede Faustman.
Fase I di prova di Faustman
Negli studi sui topi, il vaccino BCG è risultato efficace nei topi diabetici pre-morte, quindi Faustman ha infranto una norma nella ricerca sul diabete e ha scelto persone con diabete a lungo termine per partecipare alla sua sperimentazione di fase I iniziata nel 2007.
"A quel tempo, eravamo preoccupati che non avremmo il budget per reclutare nuovi pazienti con esordio", dice Faustman.
Alla fine sono stati in grado di utilizzare il vaccino BCG per trattare il T1D in 9 partecipanti, tutti convissuti con la malattia da 15 a 20 anni. I primi risultati sono stati deludenti.
A 22 settimane, non ci sono stati cambiamenti nei risultati A1C o nella produzione di insulina. Faustman ha trovato piccoli cambiamenti nei biomarcatori, come le cellule T regolatrici e le cellule del peptide C. Indipendentemente da ciò, afferma che questi risultati non sembrerebbero una grande vittoria per coloro che vivono con i fardelli quotidiani del T1D.
Più o meno nello stesso periodo, è stata pubblicata la ricerca che utilizza il vaccino BCG in pazienti con sclerosi multipla di nuova insorgenza ed è stata impressionante.
"Quei dati hanno mostrato che BCG stava prevenendo le ricadute, mostrando nelle scansioni MRI che le lesioni [sul cervello] non stavano progredendo, e alcune si stavano addirittura invertendo", ricorda Faustman. “E questi risultati si sono verificati dopo il secondo e il terzo anno dall'inizio del trattamento con BCG. BCG sta arrestando la malattia e sta producendo il recupero del cervello ".
Questa ricerca ha portato Faustman a riaprire il proprio studio BCG, che si è concluso dopo il completamento della sperimentazione pianificata di 22 settimane.
"Abbiamo esaminato i nostri dati e abbiamo pensato, 'Perché dovremmo pensare di vedere dati clinicamente significativi a 22 settimane?' Ci siamo resi conto che dovevamo riaprire lo studio e guardare i risultati a lungo termine".
Abbastanza sicuro, quando hanno riportato indietro ogni partecipante tre o quattro anni dopo le vaccinazioni BCG, hanno trovato notevoli cambiamenti.
"Abbiamo iniziato osservando i loro A1C", spiega Faustman, "e non è stata una scoperta sottile".
Tre anni dopo aver ricevuto BCG, ogni partecipante ha sperimentato una riduzione del 10-18% di A1C e il proprio fabbisogno di insulina era diminuito di almeno un terzo.
Dice che molte persone hanno messo in dubbio la sua scelta di includere pazienti a lungo termine anziché di nuova diagnosi. La sua risposta: "C'è la convinzione che una volta che hai contratto la malattia, e ce l'hai da anni, è troppo tardi. Ma non è quello che vuole il pubblico: un trattamento per le persone che hanno il diabete da anni e anni? "
L'altro punto critico era la dimensione del campione di soli nove pazienti. "Quando vedi un piccolo studio con un enorme significato statistico, significa che tutti hanno risposto al trattamento", dice.
Inoltre, Faustman e il suo team hanno aspettato un anno per pubblicare i risultati del loro studio di fase I, e in seguito hanno fatto un follow-up quinquennale più completo, pubblicato nel 2018. Dice che "si sono opposti alla pubblicazione dei risultati finché non abbiamo potuto capire meglio cosa ha portato correzioni stabili ea lungo termine dei livelli di zucchero nel sangue e un terzo calo del fabbisogno di insulina ".
Esplorando i propri risultati
"Abbiamo esaminato attentamente cosa sta facendo il pancreas somministrando glucagone e prelevando sangue. C'era solo un piccolo segnale nella secrezione di insulina. In nessun modo questa piccola quantità potrebbe spiegare un calo dell'A1C dall'8,5 al 7,0 percento ", spiega Faustman.
"È stato un cambiamento nella resistenza all'insulina?" ricorda Faustman della loro prossima ipotesi speculativa.
Una cosa costosa da testare, hanno inviato i sieri dei pazienti a Metabolon, un laboratorio unico che analizza la biochimica, la genetica e altro ancora.
I risultati: nessun cambiamento significativo nella resistenza all'insulina quando valutato per i metaboliti coerenti con questo cambiamento metabolico.
Quello che hanno scoperto, tuttavia, è stato un enorme aumento del "metabolismo delle purine". Le purine sono acido urico che si accumula nel sangue, ma perché BCG dovrebbe influire su questo?
"Quando abbiamo approfondito la comprensione di questo, ci siamo resi conto che al basale, [le persone con diabete] avevano un effetto metabolico che non era stato descritto prima", spiega Faustman. "Le persone con diabete di tipo 1 utilizzano più fosforilazione ossidativa rispetto alla glicolisi per produrre energia".
La fosforilazione ossidativa non utilizza zucchero per il carburante rispetto alla glicolisi, che utilizza tonnellate.
"Questo è un difetto nei globuli bianchi", spiega Faustman. “Abbiamo esaminato il sistema linfoide nei partecipanti prima di iniziare il BCG e non usavano molto zucchero per produrre energia. Poi ci siamo occupati del BCG e il glucosio era ora la loro principale fonte di energia. Il trattamento BCG stava capovolgendo il metabolismo linfoide per diventare un regolatore dei livelli di zucchero nel sangue ".
Ricordando che il BCG è in realtà un ceppo di tubercolosi vivo ma indebolito, è noto che quando si sviluppa la tubercolosi, cambia il metabolismo energetico nello stesso identico modo.
"Il nostro miglior risultato è stato un valore anomalo", afferma Faustman dei partecipanti. “Il suo A1C è al 5,5 percento, a volte può interrompere completamente la sua insulina per alcuni mesi. Quindi potrebbe vedere i suoi zuccheri nel sangue iniziare di nuovo a salire e riprende con una piccola quantità di insulina ".
Faustman aggiunge che, stranamente, quando i suoi livelli di zucchero nel sangue iniziano a salire, non produce chetoni.
“Monitoriamo i chetoni in tutti i nostri partecipanti. Pensiamo che il motivo per cui non sta andando in chetoacidosi è perché il percorso che porta all'uso della fosforilazione ossidativa inizia subito dopo la produzione di chetoni. "
Se BCG impedisce il processo di fosforilazione ossidativa come fonte primaria di energia, non si verificano neanche i chetoni.
“Ci siamo resi conto a livello sistemico di essere in grado di modificare il metabolismo degli zuccheri. I partecipanti sperimentano anche meno zuccheri nel sangue bassi perché le loro dosi di insulina sono diminuite così tanto ".
Faustman aggiunge che mentre sanno che il BCG può ridurre il livello di A1C di una persona dal 10 al 18 percento, non hanno provato il trattamento nei casi più estremi con A1C superiori al 10 percento.
“Questa è una malattia così individuale. I risultati di questo trattamento potrebbero significare che alcune persone finiscono per prendere solo un po 'di insulina basale mentre altri potrebbero scegliere di fare solo insulina per i pasti? Non lo sappiamo ancora ", dice.
Fase II: la ricerca di Faustman oggi
Oggi, Faustman e il suo team continuano a seguire i pazienti che sono stati coinvolti in più studi BCG in laboratorio, inclusi i 150 pazienti nello studio clinico di Fase II in doppio cieco iniziato nel 2015. La data di completamento stimata per lo studio presso il Il sito ClinicTrials.gov è luglio 2023, una tempistica sorprendentemente lunga.
"Stiamo costruendo un set di dati ampio e ben controllato", spiega Faustman. "In attesa dell'approvazione da parte della FDA, speriamo quest'anno di avviare una sperimentazione pediatrica multiistituzionale".
Ad oggi, afferma che più di 236 pazienti sono stati coinvolti negli studi BCG completati o arruolati e 143 sono stati trattati con BCG.
Gli scettici credono che Faustman possa trascinare i suoi piedi al termine delle prove del prossimo round. E data la dichiarazione congiunta della JDRF e dell'ADA che sollecita la cautela nell'interpretare i suoi risultati della Fase I, alcuni credono che alzarsi in piedi e sostenere Faustman potrebbe rappresentare un conflitto di interessi per altri esperti della comunità la cui ricerca è finanziata e supportata dalla JDRF.
Ma chi lo sa? Questo respingimento potrebbe alla fine aiutarla a ottenere più sostegno dalla comunità di ricerca, non diversamente da quanto accaduto con il lavoro rivoluzionario del dottor Bernard Fisher che ha sfidato le norme nel trattamento del cancro al seno.
La crescente popolarità di BCG in altre ricerche
Nel frattempo, l'utilizzo del vaccino BCG per trattare altre condizioni è cresciuto notevolmente in popolarità.
"Una delle nostre maggiori sfide non era solo che avevamo molto da imparare sul diabete di tipo 1, avevamo molto da imparare su BCG", spiega Faustman.
"Come parte di una coalizione globale di ricercatori BCG, abbiamo cambiato radicalmente la nostra comprensione di come BCG interagisce con il sistema immunitario, quanto tempo ci vuole per funzionare e quanto dura", dice.
"Ricevo una chiamata almeno una volta al mese da qualcuno che lavora su fibromialgia, allergie, autoimmunità, Alzheimer e altre condizioni che potrebbero trarre beneficio dal BCG. C'è un interesse globale, soprattutto in Europa e in Australia. Ci sono anche alcuni set di dati molto interessanti che dimostrano che il giusto ceppo di BCG, al momento e nella sequenza giusti, può ritardare l'insorgenza e possibilmente prevenire il diabete di tipo 1 ".
Ci sono anche 22 studi globali che utilizzano il BCG per prevenire o ridurre l'impatto di COVID-19. Faustman descrive dettagliatamente la ricerca BCG e COVID-19 nel suo lavoro, osservando che diversi studi hanno dimostrato che ci sono meno casi COVID nelle aree in cui il vaccino BCG è universalmente applicato. Il dottor Faustman è un co-investigatore principale di uno studio multicentrico BCG / COVID-19.
Naturalmente, con l'aumentare della popolarità di BCG e la continua espansione dei dati, Faustman ha trovato nuovi e interessanti alleati, come compagnie di assicurazione sanitaria e grandi datori di lavoro, che comprendono il valore di un intervento poco costoso con un dosaggio limitato.
"Sono molto più popolare ora. Ho molti nuovi amici! " nota con divertimento considerando il flack che ha subito nel corso degli anni.
"C'è stato interesse anche da parte delle grandi aziende farmaceutiche, ma non così tanto per BCG", afferma Faustman. “Sanno che abbiamo identificato un nuovo percorso e stiamo iniziando a pensare a nuovi modi per attaccarlo. Sarà interessante vedere cosa troveranno ".
Quanto ai suoi partecipanti alla sperimentazione, non mancano mai a un appuntamento.
"Ho partecipanti che noleggiano un camper nel Montana e guidano a Boston solo per non doversi preoccupare che il COVID-19 interferisca con i loro appuntamenti", dice Faustman con gratitudine. “I nostri partecipanti sono tutti molto istruiti sulla loro malattia e grati di essere coinvolti. È un vero privilegio per il nostro personale infermieristico. "
Anche l'interesse degli altri con T1D continua a crescere.
Faustman ha una lunga lista d'attesa di pazienti che vorrebbero iscriversi al prossimo studio, se solo fosse così semplice.
“Tutti dovrebbero registrarsi. Riceverai la newsletter una volta all'anno con gli aggiornamenti e riceverai una notifica delle prossime opportunità di prova.Ma i nostri studi sono molto ristretti con dettagli specifici su quanto tempo hai vissuto con il tipo 1 e altri fattori che significano che non solo chiunque può partecipare ", spiega.
Le persone con T1D possono inviare un'e-mail a [email protected] per registrarsi e rimanere aggiornati sul lavoro di Faustman.
Per quanto riguarda i critici, Faustman intende continuare a ignorarli.
"La scoperta è sempre un processo dirompente", afferma Faustman. "Non sono qui per confermare ciò che le persone vogliono vedere."
