L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una rara condizione genetica che altera la capacità di una persona di controllare i propri movimenti muscolari. La maggior parte dei tipi di SMA viene diagnosticata nei neonati, ma a volte la condizione inizia in età adulta.
Al momento non esiste una cura per la SMA, ma la Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente approvato diversi nuovi trattamenti sia per la SMA di tipo 1 che di tipo 2, comprese terapie geniche innovative, con molti altri potenziali trattamenti all'orizzonte.
Tipi di SMA
Le mutazioni nel gene SMN1 causano la SMA. Il numero di copie di un altro gene, noto come SMN2, influisce sulla gravità della condizione. SMN1 e SMN2 forniscono istruzioni per produrre una proteina chiamata motoneurone di sopravvivenza (SMN).
L'SMN è necessario per mantenere i motoneuroni, le cellule che trasmettono segnali dal cervello e dal midollo spinale, dicendo ai muscoli di contrarsi e permettendo al corpo di muoversi.
I sintomi della SMA includono:
- braccia e gambe deboli
- incapacità di stare in piedi o seduto senza supporto
- problemi di respirazione
A seconda del numero di copie di SMN2 di una persona, esistono diversi tipi di SMA.
Tipo 1 SMA
Le persone con SMA di tipo 1 in genere hanno solo due geni SMN2.
La SMA di tipo 1 è la forma più comune e più grave di SMA. I sintomi della SMA di tipo 1, nota anche come malattia di Werdnig-Hoffman, tendono a manifestarsi nei primi 6 mesi dopo la nascita.
L'aspettativa di vita per i bambini con questo tipo di SMA era di circa 2 anni. Tuttavia, le prospettive stanno migliorando grazie ai nuovi trattamenti. Ora, i bambini con diagnosi di questo tipo di SMA possono sopravvivere per diversi anni.
Tipo 2 SMA
Le persone con SMA di tipo 2 o intermedio hanno in genere tre o più geni SMN2. I sintomi della SMA di tipo 2 di solito iniziano quando un bambino ha un'età compresa tra 7 e 18 mesi.
Tipi meno comuni
La SMA di tipo 3, chiamata anche SMA ad insorgenza tardiva, o malattia di Kugelberg-Welander, è una forma meno grave di SMA. I sintomi iniziano in genere dopo i 18 mesi di età.
I sintomi della SMA di tipo 4, o di esordio in età adulta, di solito iniziano all'inizio dell'età adulta, il più delle volte dopo i 35 anni.
Esistono anche altre forme meno comuni di SMA causate da mutazioni in altri geni.
Ricerca e sperimentazioni cliniche
La ricerca per nuovi trattamenti per la SMA è in corso.
Molti ricercatori ritengono che occorrerà una combinazione di trattamenti per fornire il massimo beneficio.
Attualmente, una varietà di meccanismi diversi è in fase di studio. Questi includono:
Correzione del gene SMN1
L'azienda farmaceutica Novartis produce onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), un farmaco per via endovenosa destinato al trattamento della SMA nei bambini di età inferiore a 2 anni.
L'azienda sta studiando un farmaco simile da somministrare per via intratecale (iniettato nel fluido che circonda il midollo spinale). Questo metodo di somministrazione potrebbe rendere disponibile questa opzione di trattamento ai pazienti con SMA più anziani.
I ricercatori stanno anche esaminando l'uso della nuova tecnologia di editing del DNA chiamata CRISPR / Cpf1 per convertire il gene SMN2 in un gene simile a SMN1. Questa ricerca è nelle sue fasi iniziali, ma potrebbe potenzialmente portare a una cura se si dimostrasse efficace come trattamento negli esseri umani.
Modifica dei geni SMN2
Novartis sta anche lavorando a un farmaco chiamato branaplam (LMI070), che mira ad aumentare la quantità di proteina SMN funzionale prodotta dal gene SMN2. L'agente è attualmente in fase di studio in piccoli studi di fase I e di fase II su neonati con SMA di tipo 1.
Shift Pharmaceuticals sta sviluppando un farmaco chiamato E1v1.11, che mira a trattare tutti i tipi di SMA utilizzando il genoma di una persona per aumentare la produzione della proteina SMN.
E1v1.11 è un oligonucleotide antisenso (ASO) attualmente in fase di sperimentazione sugli animali.
Mirare alla funzione muscolare
Cytokinetics e Astellas Pharma stanno sviluppando reldesemtiv, un attivatore veloce della troponina muscolare scheletrica (FSTA) che si ritiene porti ad un aumento della capacità dei muscoli scheletrici di contrarsi.
L'agente ha già mostrato risultati promettenti per quelli con SMA di tipo 2, tipo 3 e tipo 4 in uno studio clinico di fase II.
Apitegromab, sviluppato da Scholar Rock, migliora la crescita muscolare inibendo l'attivazione di un inibitore della crescita muscolare noto come miostatina.
Questo farmaco mira a migliorare la funzione motoria nelle persone con SMA. È in corso uno studio di prova di fase II su persone con SMA di tipo 2 e 3. Un'analisi ad interim della sperimentazione ha già mostrato potenziali benefici, con più dati che dovrebbero essere rilasciati quest'anno.
Biogen, il produttore di nusinersen (Spinraza), sta sviluppando anche BIIB110 (trappola ligando ActRIIA / B). Questo agente inibisce sia la miostatina che i fattori correlati noti come attivine. È attualmente in fase di sviluppo I.
È importante notare che il targeting del muscolo non risolve il problema genetico sottostante che causa la SMA. Pertanto, è più probabile che i farmaci che migliorano la funzione muscolare vengano utilizzati in combinazione con altre terapie che agiscono sui geni SMN.
Protezione dei motoneuroni
I motoneuroni sono le cellule nervose che si deteriorano nelle persone con SMA. I ricercatori stanno cercando di trovare nuove terapie che impediscano ai motoneuroni di diventare disfunzionali.
Questi tipi di terapie, in caso di successo, saranno probabilmente utilizzati in combinazione con altri farmaci che affrontano il problema genetico sottostante nella SMA.
Opzioni di trattamento attuali
Tre farmaci sono stati approvati per la SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza è stato approvato dalla FDA nel 2016 per il trattamento di tutte le forme di SMA nei bambini e negli adulti.
È un oligonucleotide antisenso che agisce aumentando la produzione della proteina SMN a tutta lunghezza e viene somministrato per via intratecale (iniettato nel fluido che circonda il midollo spinale) come trattamento una tantum.
Spinraza ha dimostrato di essere utile in circa il 40% dei pazienti con SMA di tipo 1 ad esordio infantile che lo hanno ricevuto.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, approvato nel 2019, è una terapia genica approvata per il trattamento solo dei bambini di età inferiore a 2 anni con SMA. Con questo agente, un vettore virale fornisce un gene SMN umano funzionale ai motoneuroni.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi è stato approvato dalla FDA nel 2020 per il trattamento della SMA in pazienti di età pari o superiore a 2 mesi. È un modificatore di splicing SMN2 di piccole molecole che viene somministrato per via orale.
Altri trattamenti
Diverse altre terapie possono aiutare con la debolezza muscolare e migliorare l'indipendenza per le persone con SMA, tra cui:
- Fisioterapia
- terapia occupazionale
- riabilitazione
- dispositivi di assistenza, come tutori, plantari e sedie a rotelle
prospettiva
Il tempismo è fondamentale quando si tratta di trattamenti SMA. Gli studi hanno dimostrato che molti nuovi trattamenti funzionano meglio prima che i bambini inizino ad avere sintomi, o il più presto possibile dopo la diagnosi, rispetto a quelli che aspettano di iniziare il trattamento.
Nuovi trattamenti approvati negli ultimi anni hanno offerto alle persone con SMA miglioramenti nella funzione motoria e una vita prolungata per quelli con le forme più gravi di SMA.
Anche se attualmente non esiste una cura per la SMA, sono in corso importanti ricerche. Man mano che i ricercatori apprendono di più sull'editing genetico e su altri approcci per il trattamento delle cause genetiche alla base della SMA, è probabile che lo scenario cambi rapidamente.
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